НОВЫЕ «МИШЕНИ» ДЛЯ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ–2

б) Еще одним подходом в создании новых мишеней для антиде­прессантов являются исследования CRF-рецепторов. Известно два под­типа CRF-рецепторов, различных по локализации и взаимодействию с лекарственными веществами. Доказано, что CRF-1-рецепторы рас­положены в основном в коре больших полушарий, мозжечке и гипо­физе. В то же время, CRF-2-рецепторы в основном найдены в перего­родке (septum), вентрикулярных отделах гипоталамуса и дорзальных ядрах шва (Chalmers D. et al., 1996). Воздействие на CRF-рецепторы в опытах с животными показало, что оно вызывает у них снижение аппетита, нарушение сна, снижение сексуальной активности и поис­ковой деятельности. Отмечено, что практически такие же результа­ты часто наблюдаются у депрессивных больных с гиперкортизоде-мией. Это может служить определенным доказательством наличия у них повышения уровня CRF. Число синтезированных в последнее время фармпрепаратов - антагонистов CRF-1-рецепторов постоянно растет. Предварительные данные свидетельствуют, что в будущем они достаточно эффективно будут использоваться при лечении де­прессивных и тревожных расстройств (Zobel A. et al., 2000; Ne.me-roff С, 2002). ;!
в) Подобный подход возможен и в создании препаратов, наиболее эффективных при лечении психотической депрессии. Отмечено, (что при ней у больных наблюдаются более выраженные нарушения в де-ксаметазоновом тесте, чем при непсихотической депрессии (Nelson I., Davis I., 1997). Повышенный уровень кортизола можт иыть норма­лизован за счет блокирования его синтеза. Например, при помощи метирапона, аминоглютетамида или кетоконазола. Однако эти **щг<’Т-ва неудобны в применении из-за множества побочных эффектом и неблагоприятного взаимодействия с другими лекарствами (Мс. (}иа-de R. et al., 2000). Альтернативным подходом является создание ан­тагонистов центральных глюкокортикоидных рецепторов. В связи с тем, что кортизол имеет сходную химическую структуру с прогесте­роном, прогестероновый антагонист мифепристон (RU486) н был выбран в качестве потенциального фармпрепарата для лечения де­прессий. Недавнее предварительное двойное слепое плацебо-контро-лируемое перекрестное исследование с мифепристон ом (Belanoff I.K. et al., 2001) показало достаточную его эффективность при депрессив­ных расстройствах. В настоящее время продолжаются интенсивные разработки новых антидепрессантов данного типа действия.
г) Перспективным направлением в разработке новых, более эф­фективных антидепрессантов и анксиолитиков может явиться кли­ническое изучение роли рецепторов вазопрессина в ответе организ­ма на стрессорное воздействие. Известно, что аргинин вазопрессин (AVP) синтезируется в гипоталамусе и участвует в регуляции сек­реции кортикотропина гипофиза. Нейроны, содержащие AVP, вхо­дят в структуру лимбической системы мозга. Рецепторы вазопрес­сина (Via и V2a) расположены в перегородке (septum) и гипоталамусе. Недавно проведенные опыты на грызунах показали, что антагонист рецепторов вазопрессина Vib (SCR149415) эффективен как по отно­шению к тревоге, так и к депрессии. Причем эта его активность, возможно, реализуется через рецепторы лимбической системы моз­га (Griebel G., 2002).
д) Альтернативным направлением в дальнейшем синтезировании новых антидепрессантов является исследование эффективности ан­тагонистов рецепторов мелатонина. Давно отмечено, что при некото­рых типах депрессии нормальный циркадный ритм может быть на­рушен. В частности, сезонная депрессия может быть ассоциирована с наличием у больного опережающей соответствующую фазу циркад­ного ритма связи мелатонина с температурой его тела во время сна (Dahl К. et al., 1993). Обнаружено, что антагонисты мелатонина мо­гут обладать как хронобиологическим, так и антидепрессивным дей­ствием. Например, альгомелатин, одно из биологически активных веществ, которое также обладает свойствами антагониста 5-НТ2С-ре-цепторов, по данным проведенных в последние годы исследований, имеет выраженные хронобиологические свойства (Redman I.R. et al., 1995). В то же время, на пяти поведенческих моделях депрессий у крыс было доказано, что он проявляет и достаточную антидепрессив­ную активность. В настоящее время проводятся испытания возмож­ности его использования при лечении депрессий.

Связанные записи

• Нет связанных записей.