Ноябрь 26, 2008
Для определения взаимосвязи генетического профиля больного и его чувствительности к определенному лекарству фармакогенети-ка использует высокоточные SNP-карты. Задачей фармакогенетиче-ских исследований является сопоставление индивидуального фенотипа больного с индивидуальным медикаментозным лечением (Roses А., 2002). Чтобы данный подход оказался эффективным, необходимо собрать множество сведений, касающихся больного. В частности, проект Munich Antidepressant Response Signature (MARS) включает изучение у пациентов с депрессивными расстройствами большого числа сведений о течении заболевания, об анамнезе жизни, чувствительности к предшествующему лечению, дозах принимавшихся лекарств. А также - комплекс дополнительных исследований, в том числе данные нейропсихологического обследования, результаты ЭЭГ во время сна и нейроэндокринные показатели (Holsboer F. et al., 2001).
При успешном решении проблемы генетической составляющей •патогенеза аффективных расстройств депрессивные больные могут быть разделены на четко определенные клинические подгруппы. Генотип больного может достаточно точно предопределить его чувствительность к конкретному антидепрессанту. Назначение препа-pu-ia в этих случаях может проявиться в виде быстрого проявления антидепрессивной активности, высокой терапевтической эффективности и хорошей переносимости.
Подобный генетический подход был недавно апробирован на комплексном фенотипе - заболевании астмой. Проведенные исследования на большой, хорошо обследованной когорте астматических больных позволили выделить ген, который, по предположениям исследователей, является основной причиной их заболевания и встречается у 40 % таких пациентов. Был обнаружен и идентифицирован характерный для них белок (ADAM 33), который принимает активное участие в патогенезе астмы. Подобные новые знания в будущем могут повлиять на развитие новых направлений в патофизиологии и лечении астмы. Не существует очевидных причин, которые бы предрекали провал подобным исследованиям при депрессиях (Van Eerdewegh P. et al., 2002).
Однако для этого необходимо собрать большое количество разного рода сведений о пациентах с депрессивными расстройствами, провести им дорогостоящие генетические исследования, и только в случае получения положительных результатов подобный подход будет внедрен в клинику.
Метки:
данные,
комплекс
Связанные записи
Опубликовано в НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИЙ | Комментарии отсутствуют »
Ноябрь 26, 2008
Успешность терапии пациентов с депрессивными и коморбидны-ми им расстройствами может быть обеспечена только при условии понимания хотя бы основных этиологических, в том числе и генетических механизмов их возникновения. «Идеальная» этиопатоге-нетическая модель формирования и динамики депрессий, помимомоноаминергических механизмов патогенеза, должна включать в себя и другие его звенья, обнаруженные в результате нейробиологи-ческих исследований последних лет (Sanacora G. et al., 2002). Имеются в виду некоторые генетические особенности таких пациентов: молекулярная активность, клеточные изменения свойства нейро-нальных сетей и характеристики отдельных мозговых структур или их модулей, а также их нейрофизиологические корреляты (Crad-dock N., Jones I., 2001; Шшель В.Я., JUtbiihob В.Б., Хошенко О.О., 2003). Необходимость всестороннего осмысления нейробиологиче-ских механизмов депрессивных расстройств требует учета и таких факторов их этиологии и патогенеза, как жизненный опыт пациентов, их стрессовые нагрузки, а также характер наиболее важных социальных взаимодействий (Smith М.А. et al.,1995; Duman R.S. et al., 1997).
С вариабальностью генома человека связаны генетический компонент его индивидуальности, возможность развития заболевания и ответ на фармакотерапию. Наибольшее число вариаций в геноме относится к полиморфизму отдельных нуклеотидов (SNPs) (Taillon-Miller P. et al., 1998). Были открыты и внесены в SNP карты тысячи таких вариантов (Roses А., 2000). Это позволило определить гены, связанные с полигенными заболеваниями, при которых мутация лишь одного гена ведет только к незначительному повышению риска развития заболевания. Так, при депрессиях не было обнаружено какого-либо одного гена, полностью ответственного за эту болезнь.
Метки:
геном,
компанент
Связанные записи
Опубликовано в НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИЙ | Комментарии отсутствуют »
Ноябрь 12, 2008
В последние десять лет получили широкое распространение исследования по лечению резистентности депрессий различными немедикаментозными физическими методами (РДТ, ДГ, КЦГ, ТМС и т.п.). В том числе - стимуляция вагуса (VNS). Считается, что подобные методы лечения самостоятельно могут применяться только в тех случаях, когда больной не поддается традиционной терапии. Указывается, что они могут влиять на патофизиологию депрессий и механизмы антидепрессивного ответа.
Основываясь на данных ряда исследований, в результате которых было установлено, что прерывистая (интермиттирующая) электрическая стимуляция вагуса может изменить электрическую активность головного мозга и редуцировать припадки у собаки, более 6000 человек с резистентной эпилепсией прошли данную процедуру. Было отмечено ее положительное влияние и на аффективную сферу этих больных. Сегодня этот метод изучается на предмет возможностей его применения при лечении устойчивых депрессий (George M.S. et al., 2000). При проведении открытого пилотного исследования возможностей применения VNS у больных с резистентной депрессией ее 10-недельный курс оказался эффективным у 30,5 % из них. При этом, однако, в качестве побочного эффекта в значительном числе случаев у пациентов наблюдалась охриплость голоса. В ходе другого, более длительного (девятимесячного) открытого исследования была установлена еще большая эффективность этого метода и более быстрое в результате его проведения наступление ремиссии у депрессивных больных. Нейрофизиологические исследования показали, что VNS не снижает у пациентов когнитивных функций, скорее даже способствует их улучшению (Sackheim Н.А. et al., 2001; Marangell L.B. et al., 2002). Постоянно предпринимаются и другие попытки разработать новые, все более простые, надежные, эффективные, недорогие и физиологичные немедикаментозные методы как собственно терапии депрессий, так и снижения их резистентности к фармпрепаратам
Метки:
охриплость,
собаки
Связанные записи
Опубликовано в НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИЙ | Комментарии отсутствуют »
Ноябрь 3, 2008
б) Еще одним подходом в создании новых мишеней для антидепрессантов являются исследования CRF-рецепторов. Известно два подтипа CRF-рецепторов, различных по локализации и взаимодействию с лекарственными веществами. Доказано, что CRF-1-рецепторы расположены в основном в коре больших полушарий, мозжечке и гипофизе. В то же время, CRF-2-рецепторы в основном найдены в перегородке (septum), вентрикулярных отделах гипоталамуса и дорзальных ядрах шва (Chalmers D. et al., 1996). Воздействие на CRF-рецепторы в опытах с животными показало, что оно вызывает у них снижение аппетита, нарушение сна, снижение сексуальной активности и поисковой деятельности. Отмечено, что практически такие же результаты часто наблюдаются у депрессивных больных с гиперкортизоде-мией. Это может служить определенным доказательством наличия у них повышения уровня CRF. Число синтезированных в последнее время фармпрепаратов - антагонистов CRF-1-рецепторов постоянно растет. Предварительные данные свидетельствуют, что в будущем они достаточно эффективно будут использоваться при лечении депрессивных и тревожных расстройств (Zobel A. et al., 2000; Ne.me-roff С, 2002). ;!
в) Подобный подход возможен и в создании препаратов, наиболее эффективных при лечении психотической депрессии. Отмечено, (что при ней у больных наблюдаются более выраженные нарушения в де-ксаметазоновом тесте, чем при непсихотической депрессии (Nelson I., Davis I., 1997). Повышенный уровень кортизола можт иыть нормализован за счет блокирования его синтеза. Например, при помощи метирапона, аминоглютетамида или кетоконазола. Однако эти **щг<’Т-ва неудобны в применении из-за множества побочных эффектом и неблагоприятного взаимодействия с другими лекарствами (Мс. (}иа-de R. et al., 2000). Альтернативным подходом является создание антагонистов центральных глюкокортикоидных рецепторов. В связи с тем, что кортизол имеет сходную химическую структуру с прогестероном, прогестероновый антагонист мифепристон (RU486) н был выбран в качестве потенциального фармпрепарата для лечения депрессий. Недавнее предварительное двойное слепое плацебо-контро-лируемое перекрестное исследование с мифепристон ом (Belanoff I.K. et al., 2001) показало достаточную его эффективность при депрессивных расстройствах. В настоящее время продолжаются интенсивные разработки новых антидепрессантов данного типа действия.
г) Перспективным направлением в разработке новых, более эффективных антидепрессантов и анксиолитиков может явиться клиническое изучение роли рецепторов вазопрессина в ответе организма на стрессорное воздействие. Известно, что аргинин вазопрессин (AVP) синтезируется в гипоталамусе и участвует в регуляции секреции кортикотропина гипофиза. Нейроны, содержащие AVP, входят в структуру лимбической системы мозга. Рецепторы вазопрессина (Via и V2a) расположены в перегородке (septum) и гипоталамусе. Недавно проведенные опыты на грызунах показали, что антагонист рецепторов вазопрессина Vib (SCR149415) эффективен как по отношению к тревоге, так и к депрессии. Причем эта его активность, возможно, реализуется через рецепторы лимбической системы мозга (Griebel G., 2002).
д) Альтернативным направлением в дальнейшем синтезировании новых антидепрессантов является исследование эффективности антагонистов рецепторов мелатонина. Давно отмечено, что при некоторых типах депрессии нормальный циркадный ритм может быть нарушен. В частности, сезонная депрессия может быть ассоциирована с наличием у больного опережающей соответствующую фазу циркадного ритма связи мелатонина с температурой его тела во время сна (Dahl К. et al., 1993). Обнаружено, что антагонисты мелатонина могут обладать как хронобиологическим, так и антидепрессивным действием. Например, альгомелатин, одно из биологически активных веществ, которое также обладает свойствами антагониста 5-НТ2С-ре-цепторов, по данным проведенных в последние годы исследований, имеет выраженные хронобиологические свойства (Redman I.R. et al., 1995). В то же время, на пяти поведенческих моделях депрессий у крыс было доказано, что он проявляет и достаточную антидепрессивную активность. В настоящее время проводятся испытания возможности его использования при лечении депрессий.
Метки:
аргинин,
фармпрепарат
Связанные записи
Опубликовано в НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИЙ | Комментарии отсутствуют »
Ноябрь 3, 2008
Потенциально новыми антидепрессантами, которые способны положительно воздействовать на ряд относительно недавно обнаруженных механизмов патогенеза депрессивных расстройств, могут явиться следующие группы фармпрепаратов: а) антагонисты рецепторов Р-субстанции (NK1), б) антагонисты рецепторов кортикотро-пин-рилизинг-фактора (CRF), в) антагонисты рецепторов глюкокор-тикоидов, г) антагонисты рецепторов вазопрессина и д) антагонисты мелатониновых рецепторов.
а) Селективные непептидные антагонисты тахикининовых рецепторов существуют уже более 10 лет. Однако продолжающийся поиск новых лекарственных средств в последние годы преимущественно был сосредоточен на рецепторах Р-субстанции, известной как нейро-кинин - 1 (NK1). У антагонистов NKl-рецепторов, которые ранее разрабатывались как анальгетики, в опытах на животных были обнаружены также антидепрессивные и анксиолитические свойства (Stout S. et al., 2001). Последние не зависят от направленности действия этих фармпрепаратов на синаптические механизмы обратного захвата моноаминов или транспорта протеинов. А также и от их воздействия на метаболизм в организме моноаминоксидазы. В то же время продолжительное лечение экспериментальных животных антагонистом рецепторов Р-субстанции (L-760735) показало, что он влияет на locus coeruleus, не снижая, в отличие от имипрамина, активности периферических аг-адренорецепторов (Maubach К. et al., 2002). Опыты, проведенные на специальных линиях мышей, свидетельствуют, что недостаточность у них NKl-рецепторов может сочетаться с ухудшением контроля или снижением чувствительности 5-НТ1А-рецепторов. Последняя также встречается и при длительном лечении пациентов с депрессивными расстройствами препаратами группы СИОЗС (Froger N. et al., 2001). В ходе рандомизированного контролируемого исследования антагониста Р-субстанции (МК 869) было обнаружено, что у больных с депрессией он обладает сходным с пароксетином антидепрессивным эффектом (Argyropoulos S. et al., 2000).
Метки:
антогонист,
рецептор,
фактор
Связанные записи
Опубликовано в НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИЙ | Комментарии отсутствуют »